- 정민준 기자
- 입력 2023.02.28 05:35
노바티스, 유전자 치료 포럼 열어 국내외 최신 지견 논의
최근 미지의 영역이던 희귀‧난치성 질환에서 치료법이 속속 등장하고 있는 배경에는 유전자 치료제의 개발이 뒷받침됐음은 부인하지 못할 사실이다. 유전자 시퀀싱, 융합, 편집 등의 기술 발달이 신약 개발과 어우러진 모습이기도 하다.
이에 발맞춰 국내외 기업과 정부, 연구자 등은 다양한 유전자 치료제 개발에 매진하고 있다. 실제로 한국바이오협회가 이달 초 공개한 보고서에서도 유전자 치료제 임상이 활발하게 진행됨을 확인할 수 있다. 2023년 1월 기준 세포·유전자치료제에 대한 2,220개 임상시험이 진행 중이다. 지역별 임상시험 비중을 살펴보면, 북미지역이 43%, 아시아태평양(APAC)에서 38%, 유럽에서 18% 등이다. 특히 2022년 새롭게 254개 세포·유전자치료제 임상이 추가됐으며, 이 중 48%는 아시아태평양(APAC) 지역에서 추가됐다.
국내에서도 유전자 치료제에 대한 관심은 뜨겁다. 지난해 12월 한국노바티스가 국내외 전문가들을 초청해 개최한 제1회 '유전자 치료 포럼(Gene Therapy Forum)'에선 다수의 의료진이 자리해 이러한 관심을 반영하기도 했다. 포럼에서 진행된 다양한 국내외 유전자 치료제 개발 및 현황 등에 대해 소개한다.
한편, 노바티스는 평생 1회 정맥 투여로 척수성근위축증(SMA) 진행을 막을 수 있는 유전자 대체 치료제 졸겐스마(성분명 오나셈노진아베파르보벡)와 유전성 망막 질환(IRD)의 발생 원인 중 하나인 결핍되거나 결함이 있는 RPE65 유전자를 단 1회 투여만으로 정상적인 유전자로 대체해 시기능을 개선시키는 치료제 럭스터나(성분명 보레티진 네파보벡) 등을 개발하는데 성공했다. 그 외에도 20여개의 유전자 치료 파이프라인 프로젝트와 162개의 관련 임상시험을 진행하고 있다.
노바티스는 이렇게 유전자 치료제를 개발했다
먼저 이날 포럼에서 노바티스 글로벌 의학부 유전자 치료 분야 산드라 P. 레이나(Sandra P. Reyna) 부사장은 ‘희귀질환을 위한 유전자 치료제 디자인’이란 주제 발표를 통해 대표적인 유전자치료제인 ‘졸겐스마’와 ‘럭스터나’의 개발과정을 설명했다.
산드라 부사장은 “유전자 치료제는 벡터, 이식유전자, 그리고 프로모터 이 세 가지로 구성된다”며, “도입유전자(transgenes)는 전달하지만 숙주 게놈에는 통합하지 않는 바이러스 벡터인 아데노부속바이러스(Adeno-associated virus, AAV), 이 중에서도 특히 AAV9의 경우 CNS에 대한 뉴런 및 조직에 적합한 구조를 가졌다”고 설명했다.
AAV를 통해 유전자 대체본을 전달하는 치료 요법의 지속적인 효능이 확인된 후, 척수성 근위축증에 대한 최초의 AAV 기반 유전자 치료제인 졸겐스마(오나셈노진 아베파르보벡)가 2019년 미국 식품의약국(FDA) 허가 승인을 받았다. 졸겐스마는 SMN 유전자의 기능적 사본을 운동 뉴런에 전달해 치료 후 수년동안 SMN 단백질을 생산할 수 있도록 하는 기전을 가진다.
노바티스의 또 다른 유전자치료제인 럭스터나(보레티진 네파보벡)는 눈과 망막 조직에 대한 향성을 가진 AAV2 벡터다. 럭스터나는 RPE65 유전자의 복사 단백질을 망막에 전달해 망막 세포가 RPE65 단백질을 생산할 수 있는 능력을 얻도록 한다.
‘장기 치료 효과를 위한 플랫폼’이라는 주제로 발표한 가톨릭의대 의정부성모병원 병리과 임광일 교수는 “지금까지 유전자와 질병의 매핑을 통해 약 7,000개의 유전자 결함과 해당 질병 간의 관계가 밝혀졌으며, 완전한 기능을 하는 단백질을 암호화하도록 수정된 유전자를 도입해 유전 질환을 표적으로 삼을 수 있는 정도로 연구가 진행되고 있다”고 최신 연구 동향을 전했다.
이어 “치료 효과를 발휘하기 위해 어떤 유전자를 삽입해야 하는지는 비교적 잘 알려져 있지만 유전 물질을 세포의 핵으로 성공적으로 전달하려면 벡터가 필요하며 이 부분이 연구 개발에서 어려움을 겪는 부분”이라고 설명했다. 최근에는 동일한 벡터를 이용하여 인공유전자를 활용하는 방법도 사용되고 있다며, 그 예로 CAR-T를 꼽았다.
임 교수는 유전자 전달 수단으로 사용되는 벡터 플랫폼에 대해 플라스미드 DNA, 아데노 바이러스, 아데노 부속 바이러스(AAV), 레트로바이러스 및 렌티바이러스 등이 있다고 덧붙였다.
이에 따르면 플라스미드 DNA, 아데노바이러스 및 AAV는 숙주 게놈에 통합되지 않으므로 단기간의 이식유전자 발현만 초래하는 반면, 레트로/렌티바이러스는 숙주 게놈에 통합돼 장기 발현, 궁극적으로 특정 세포가 사멸할 때까지 이식유전자 발현을 유발한다. 벡터도 정해진 유전자 로딩 용량을 가지고 있으며 레트로/렌티, 아데노바이러스는 최대 8kb의 외부 유전자를 로딩할 수 있는 것으로 알려져 있다.
임 교수는 “최근 (진행 중인 연구) 프로젝트의 목표는 인테그라제의 유도 및 구조적 동요를 통해 발암성 위험 없이 영구적인 치료 효과를 제공할 수 있는 레트로바이러스 벡터 시스템을 개발하는 것”이라고 밝히기도 했다.
이어 “레트로바이러스 단백질에 zinc finger를 DNA 결합 도메인으로 채택해 Gag와 Pol이라고 하는 단백질의 모든 위치에 zinc finger 6개를 인코딩하는 유전자를 모든 곳에 삽입시킨 후, zinc finger 단백질을 받아들이고도 감염 능력을 유지하는 바이러스를 찾았다”며 “그 결과 자체 개발한 벡터 변이체가 oncogene spot으로의 통합 빈도가 훨씬 더 낮았다”고 말했다.
"유전자 치료법, 심각한 질병에 적용할 수 있는 최고의 도구"
포럼에선 노바티스 글로벌 전임상 연구 신경과학 및 유전자 치료 분야 랄프 슈미드(Ralf Schmid) 부국장과 노바티스 글로벌 의학부 유전자 치료 분야 미셸 크리슈난(Michelle Krishnan) 이사, 서울대병원 임상유전체의학과 채종희 교수 등이 참여해 유전자 치료의 미래 방향성과 치료 대상 질환 선정 시 고려해야 할 사항에 대한 논의를 진행했다.
특히 슈미드(Ralf Schmid) 부국장은 유전자 치료제 개발에 앞서 질환을 선정하는 것이 중요하다고 강조했다.
슈미드 부국장은 "미충족 수요가 높고 삶의 질에 상당한 영향을 미쳐 유전자 치료의 위험 편익 비율을 정당화할 만큼 충분히 심각한 질병을 선택하는 것이 중요하다"며 "이같은 질환을 표적할 때 유전자 치료 접근법은 실제로 적용할 수 있는 최고의 도구라는 것을 인지해야 한다"고 강조했다.
유전자 치료의 성공과 실패 차이에 대해선 “유전자 치료의 전체 수명 주기를 살펴보는 것이 정말 중요하다”며 “유전자 치료가 실제로 모델 시스템에서 치료 효과가 있는 것으로 보인다는 것이 확실해지면 보건당국이 요구하는 엄격한 품질 지침을 충족하도록 해야 한다. 이 과정에서 많은 회사들이 어려움을 겪는 것으로 알고 있다”고 말했다.
이어 “CNS 질환의 경우 동물 모델의 뇌가 인간 뇌의 복잡성을 가지고 있지 않기 때문에 전임상에서 관찰된 것들로 인간의 뇌에 적용하는 것에 어려움이 있다”며 “연구 모델이 우리가 인간의 뇌에서 기대하는 것 보다 다소 단순할 수 있다는 것이 제한점이 될 수도 있다”고 조언했다.
채종희 교수도 이에 동의하며 “그런 점에서 SMA는 유전자 치료에 매우 적절한 유전병이라고 생각되며, 유전성 뇌전증도 동물 모델이 매우 유사하고 인간의 뇌를 잘 모방하기 때문에 유전자 치료에 매우 적합한 후보 중 하나라고 생각한다”고 피력했다.
이날 새로운 벡터 또는 치료제의 개발을 위한 산업계-연구자-임상연구자와의 협력의 중요성도 언급됐다.
노바티스 브라이언 맥길 시니어 메디컬 디렉터는 “유전자 치료제에 관심을 가지고 있는 여러 이해관계자들이 있지만 이들이 반드시 같은 동기를 가지고 있지는 않을 수 있다”며 “그럼에도 불구하고 미국에서 최근 BGTC(Bespoke Gene Therapy Consortium)를 통해 극희귀질환에 대한 유전자 치료법을 함께 개발하려고 노력한 바 있다. 이러한 모델은 향후 유전자 치료제 연구개발 협력의 좋은 예가 될 것”이라고 전망했다.
미셸 크리슈난(Michelle Krishnan) 이사는 “유전자 치료는 고유한 과학 분야로 취급돼야 하며 모든 가정은 유전자 치료를 위해 특별히 생성된 새로운 데이터를 기반으로 해야 한다”며 “우리는 환자와 가족의 필요가 무엇인지, 유전자 치료에 대해 수용할 수 있는 위험이나 이점의 수준에 대해 직접 배워야 한다”고 강조했다.
슈미드 부국장은 “접근 방식, 메커니즘 및 한계에 대한 통찰력을 얻기 위해 임상 개발에서 이미 승인된 유전자 요법 또는 유전자 요법을 꼭 참고할 것을 권한다”며 “승인된 생체 내 유전자 치료에 대한 데이터는 여전히 매우 드물고 빠르게 변화하는 분야이기 때문에 우리가 가지고 있는 개념이 여전히 최선의 접근 방식인지, 최신 과학적 발견과 임상 데이터에 의해 뒷받침되는지 끊임없이 질문해야 한다고” 강조했다.
정민준 기자 themj@docdocdoc.co.kr
출처 : 청년의사(http://www.docdocdoc.co.kr)
기사원문 : http://www.docdocdoc.co.kr/news/articleView.html?idxno=3002554
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